Now-Med Bydgoszcz, Inowrocław, Chojnice, Tuchola  
  Bezbolesne leczenie hemoroidów. Leczenie żylaków kończyn dolnych. Zadzwoń! Umów się na wizytę!
  dr hab. n. med. Andrzej Nowicki, prof. UMK
  WERSJA MOBILNA TU


Strona główna

Onkologia

Kriochirurgia

Chirurgia

Flebologia

Proktologia

Praca naukowo-badawcza

Lekarz

KONTAKT

Adresy, linki

Chirurgia jednego dnia

Onkologia
STRATEGIE WIELOKIERUNKOWEGO SKOJARZONEGO LECZENIA
NOWOTWORÓW ZŁOŚLIWYCH


NOW-MED Strategies of Multidirectional Combined Therapy of Malignant Neoplasms

Streszczenie

Nowotwory są największym wyzwaniem dla ludzkości i jednocześnie największym zagrożeniem, co czwarty mieszkaniec świata umiera na nowotwór. Dzięki postępom w naukach podstawowych, postępom w badaniach klinicznych opracowywane są coraz skuteczniejsze strategie leczenia nowotworów. Odkrycia mechanizmów molekularnych powstawania i rozwoju nowotworów pozwolą na skuteczne działania profilaktyczne, diagnostyczne i lecznicze. Strategie leczenia nowotworów wychodzą ze zrozumienia biologii nowotworu oraz z danych empirycznych dotyczących skuteczności różnych metod leczniczych, ale także zależą od rodzaju nowotworu jego wrażliwości na dana metodę i stopnia jej rozwoju. Pewne sytuacje kliniczne np. obecność lub nieobecność przerzutów, stan ogólny chorego mają wpływ na zaplanowanie strategii postępowania. Obok chirurgii, radioterapii, chemioterapii coraz większe znaczenie uzyskuje leczenie biologiczne, które ma za zadanie nie tylko oddziaływać na komórkę nowotworową, ale także zwiększać odporności przeciw guzowi, hamować sygnały pobudzające, wzmacniać sygnały hamujące oraz wpływać na środowisko guza np. unaczynienie.
Nowoczesne leczenie nowotworów polega na kojarzeniu poszczególnych metod oraz w miarę możliwości stosowaniu ich precyzyjnie na określone cele. Wydaje się, że przyszła dekada będzie oparta na wykorzystaniu farmakogenomiki do badań nad biologią nowotworów ich przebiegiem i leczeniem, nastąpi zmiana w strategiach postępowania i ich skuteczności.

Słowa kluczowe: chirurgia, radioterapia, chemioterapia, leczenie biologiczne, leczenie skojarzone

Abstract

Cancers are great chellenge of the humanity but unfortunately they are also a great threat, one fourth of people in the world died from cancer. Thanks to development of fundamental sciences and clinical research more and more effective strategies for treatment of cancers are developed. New discoveries in the field of molecular mechanisms of cancer pathogenesis and progress enable us to use more effective profilactic, diagnostic and treatment methods. Cancers treatment strategies are derived from understanding of cancers biology as well from empirical data of effectiveness of the various type of treatment methods but also they depend on type of cancer, its stage and sensitivity for particular method. Some clinical conditions, for example, general patient condition, metastases have influence on treatment strategy planning. Apart from surgery, radiotherapy or chemotherapy, the biological therapy comes into prominence. This type of therapy has influence not only on cancer’s cells but also on anticancer immunity, blocking of stimulating signals, enhancing of blocking signals and on tumors enviroment, for example vascularisation. The modern treatment of cancers is based on combining different methods precisely for particular targets, in cases where it is possible. It seems that the next decade will be based on using of pharmacogenomics in research of cancers biology, their progress and therapy- the changes in strategies and their effectiveness will be observed.

Key words: surgery, radiotherapy, chemotherapy, biological treatment, combined treatment.

W ostatnich kilu latach nastąpił znaczny postęp w nauce i technologiach badań nad nowotworami. Dzięki wprowadzeniu wieloośrodkowych, randomizowanych, kontrolowanch badań klinicznych mogą być precyzyjnie opracowywane nowe strategie leczenia, które są wartością dla praktyki lekarskiej, ale przede wszystkim dla chorych i zagrożonych rakiem.

Kierunki działań obejmują działania profilaktyczne, ulepszane są klasyczne metody leczenia już obecnie dzięki postępom w diagnostyce molekularnej staramy się opracowywać strategie leczenia do precyzyjnie wystopniowanego nowotworu. Natomiast w niedalekiej przyszłości odkrycia mechanizmów molekularnych umożliwią nam całkowicie nowe podejście do leczenia. Tak selektywnie zaplanowana strategia doprowadzi do przełomu w leczeniu nowotworów. Charakterystyczne patologie molekularne dla poszczególnych typów nowotworów będą mogły być wykorzystane w zapobieganiu i leczeniu.

Nowotwory są obecnie największym wyzwaniem dla współczesnej medycyny i największym zagrożeniem dla świata, co czwarty mieszkaniec naszego globu umiera na nowotwór. Współczesne metody leczenia są mało specyficzne i efektywne. Większość nowotworów jest oporna na leczenie, często występuje progresja wraz poważnymi objawami ubocznymi.

Obecnie można wyróżnić dwa typy strategii, jedna wychodzi ze zrozumienia biologii nowotworu np., jeśli chodzi o białka komórkowe. Protoonkogeny kodują zjawiska nadmiernej proliferacji, dając stały sygnał do wzrostu, natomiast geny supresorowe działają przeciwstawnie, inne specyficzne wewnątrzkomórkowe białka odpowiedzialne są za przekazywanie sygnałów. Drugim typem strategii jest wyjście z danych empirycznych dotyczących skuteczności różnych metod leczniczych. Miejsce różnych metod leczenia zależy od rodzaju nowotworu, wrażliwości na poszczególną metodę (tzw. cechy metody), ale także stopnia rozwoju danej metody oraz przyjętej strategii.

Podstawowe znaczenie w opracowywaniu strategii ma zaawansowanie nowotworu, typ, złośliwości (precyzyjne stopniowanie dzięki postępom w biologii molekularnej), umiejscowienia nowotworu i stanu ogólnego chorego. Na zaplanowanie leczenia mają wpływ czynniki prognostyczne (np. zaawansowanie i złośliwość nowotworu) i czynniki predykcyjne pozwalające przewidzieć naturalny przebieg choroby (np. receptory estrogenowe, białko p 53, czynniki wzrostowe).

Nie bez znaczenia na wybór strategii leczenia mają wpływ konkretne sytuacje kliniczne. Inna strategia będzie obowiązywać, kiedy po usunięciu guza pierwotnego przerzuty pojawią się po kilku miesiącach, inna, gdy przerzuty istnieją w trakcie wykrycia guza pierwotnego jeszcze inna, gdy przerzuty istnieją, ale nie można znaleźć ogniska pierwotnego. Często bywają sytuacje, kiedy nowotwór pierwotny zostaje usunięty i przerzuty nie występują przez wiele lat, ale może być i tak, że po usunięci guza pierwotnego przerzuty znikają. Tak, więc wiele sytuacji klinicznych może mieć wpływ na wybór odpowiedniej strategii postępowania. Ostatecznymi celami takiego postępowania będzie kontrola choroby nowotworowej poprzez zniszczenie ostatniej komórki nowotworowej, jeżeli to będzie niemożliwe należy starać się tak kontrolować chorobę, aby utrzymać liczbę komórek nowotworowych na takim poziomie, aby nie zagrażały życiu i zdrowiu.

Współczesne metod leczenia nowotworów jak chirurgia, radioterapia, chemioterapia, immunoterapia i hormonoterapia będą uzupełniane lub zastępowane metodami wypracowanymi w laboratoriach. Już obecnie prowadzone są badania nad wrażliwością i opornością nowotworów na radioterapię. Biologia molekularna, farmakogenetyka pozwolą zindywidualizować chemioterapię raka. Poznając zjawiska molekularne a szczególnie system białek w komórce będzie możliwa budowa nowych leków. Przykłady takich leków zastosowanych w klinice można podać już dzisiaj. Herceptin, przeciwciało działające na receptor HER2 zastosowany w leczeniu raka piersi, Gleevec inhibitor kinazy Brc/Abl wykorzystany z dużym powodzeniem w leczeniu mięsaków przewodu pokarmowego.

Do chwili, kiedy nie nastąpi przełom w badaniach nad genomem, genami, ekspresją genów w zakresie struktury i funkcji białek (proteomika) strategie leczenia nowotworów będą opracowywane na podstawie kojarzenia standardowych metod [1].

Z pomocą chirurgii możemy nowotwór wyciąć radykalnie lub dokonać tzw. cytoredukcji. Leczenie to ma jednak miejscowy zasięg i towarzyszy mu uraz okołooperacyjny. Organizm człowieka a w szczególności układ odpornościowy musi sobie poradzić z chorobą, ale również niejednokrotnie z potężnym urazem. Dla uzyskania jak najlepszego wyniku onkologicznego, mając na uwadze jakość życia chorego chirurg posługuje się w wybranych przypadkach technikami specjalnymi, elektrochirurgią, kriochirurgią, chirurgią laserową, radiochirurgią (ablacja przy użyciu częstotliwości radiowych), fotochirurgią, technikami naczyniowymi (infuzja, perfuzja, embolizacja) [2]. Wykorzystuje również metody bardziej wyrafinowane takie jak operacje endoskopowe, laparoskopowe, scyntygrafię śródoperacyjną czy tzw. ABBI system (Advancet Breast Biopsy Instrument).

Radioterapia jest metodą leczenia miejscowego promieniowrażliwych nowotworów. Na ogół chorzy wykazują dobrą tolerancje na ten rodzaj leczenia. Choremu możemy podać ograniczoną dawkę promieniowania i trudno ocenić radykalność takiego postępowania. Obecnie głównie stosowana jest radioterapia megawoltowa, która daje większą głębokość przenikania promieni, oszczędza skórę, wiązka nie jest rozpraszana na boki, co pozwala na zaoszczędzenie struktur, narządów leżących w pobliżu nowotworu. Systemy trójwymiarowego planowania radioterapii bardzo precyzyjnie wspomagają proces leczenia. Brachyterapia jest samodzielną metodą leczenia lub w skojarzeniu z teleradioterapią i/lub w uzupełnieniu zabiegu operacyjnego (śródoperacyjnie lub pooperacyjnie). Obecnie aplikacja źródeł promieniowania (iryd, cez, kobalt, jod) odbywa się automatycznie i jest zdalnie sterowana. Dużym postępem było wprowadzenie tzw. radioterapii konformalnej. Dzięki tej metodzie można było zapewnić szybki i odpowiedni dobór kierunków podania wiązki, czasu ekspozycji, wielkości pól i głębokości napromieniowania.

Chemioterapia nowotworów jest leczeniem systemowym, można ją dostosować do rodzaju i stopnia zaawansowania nowotworu. Chemioterapia ma również poważne ograniczenia. Mogą wystąpić groźne dla życia powikłania i objawy uboczne. Nie wszystkie nowotwory są wrażliwe na to leczenie. Osiągnięto dobre wyniki w leczeniu ziarnicy złośliwej, ostrej białaczki, ale nadal mizerne rezultaty osiągamy w leczeniu raka płuc, piersi, prostaty i przewodu pokarmowego. Chemioterapia jak dotąd była metodą leczenia bardzo agresywnego. Obecnie dąży się do tego, aby leki były przyjmowane w domu doustnie a ich działanie powinno przede wszystkim wydłużać okres remisji i czas przeżycia, ale także nie powinno pogarszać jakości życia.
Badania nad działaniami i zastosowaniem leków przeciwnowotworowych obejmują kilka kierunków [3]. Pierwszy z nich to próby poszukiwania nowych działań i zastosowań znanych leków, drugi to ocena, czy nowe związki chemiczne mają działanie przeciwnowotworowe. Kolejnym ważnym polem działania jest wykorzystanie możliwości układu odpornościowego do generowania przeciwciał przeciwnowotworowych. Następnie poszukiwanie ulepszonych form i analogów uznanych leków przeciwnowotworowych i na koniec poszukiwanie związków, które będą swoistymi inhibitorami komórkowych mechanizmów patogenetycznych nowotworów.

Immunoterapia polega na pobudzaniu własnych mechanizmów obronnych chorego. W trakcie takiego pobudzania dochodzi do oddziaływania pomiędzy nowotworem a jego gospodarzem. Słabością immunoterapii jest niemożność zniszczenia dużej liczby komórek nowotworowych. Przykładem pobudzania swoistych i nieswoistych mechanizmów układu odpornościowego jest wykorzystanie]. immunoterapii genowej w leczeniu czerniaka złośliwego. Badania kliniczne I, II i III fazy z użyciem modyfikowanych genetycznie szczepionek przeciwnowotworowych prowadzone są w Polsce [4]. Do komórek nowotworowych lub komórek prezentujących antygen (np. komórki dendrytyczne) wprowadzany jest gen kodujący antygeny nowotworowe, geny kodujące białka kompleksu zgodności tkankowej klasy I, geny kodujące cząsteczki kostymulujące lub geny kodujące cytokiny. Podanie szczepionki powoduje aktywacje limfocytów T i NK, a cytokiny wydzielane do środowiska guza przełamują tolerancje na swoiste antygeny nowotworowe.

Nowa strategia, która jeszcze nie znalazła praktycznego zastosowania, wspomagająca niszczenie komórek guza polegałaby na wpływaniu na otoczenie a więc na podścielisko, unaczynienie nowotworu oraz na czynniki niezbędne do jego wzrostu [5]. Bardziej spektakularnym mechanizmem działania jest jednak oddziaływanie na komórkę nowotworową za pomocą swoistych inhibitorów mechanizmów patogenetycznych, mogą to być: inhibitory cytokin i ich receptorów, inhibitory cząsteczek przekazu sygnału, czynników transkrypcyjnych, białek cyklu komórkowego, cząsteczek adhezyjnych czy proteasomów. Coraz częściej używa się pojęcia leczenie biologiczne, aby określić nie tylko działania na komórkę nowotworową, ale wszystkie działania lecznicze, które maja na celu zwiększenie odporności przeciw guzowi, hamowanie sygnałów pobudzających i wzmacnianie sygnałów hamujących wzrost oraz zaburzające unaczynienie guza. Lekami biologicznymi mogą być zmodyfikowane cząsteczki naturalne i związki syntetyczne. Wszystkie te nowe leki w niedalekiej przyszłości mogą zrewolucjonizować leczenie raka. Zasadą takiego leczenia będzie lepsza indywidualizacja, a decyzje podejmowane będą w oparciu o czynniki związane z rakiem i z chorym [6]. Możliwe będzie z dużą dokładnością określenie złośliwości nowotworu, prawdopodobieństwa uzyskania remisji, wyleczenia lub przedłużenia życia. Czynnikami związanymi z pacjentem są spodziewana długość życia, przewidywana tolerancja na leczenie, oczekiwania pacjenta oraz wpływ leczenia na długość życia.

Przykładami leczenia biologicznego jest zastosowanie kliniczne BCG w raku pęcherza moczowego czy levamisolu w leczeniu raka jelita grubego. Ostatnio zastosowanie praktyczne znalazły przeciwciała monoklonalne w leczeniu raka jelita grubego, piersi, przewlekłej białaczki limfocytowej w leczeniu raka nerki i czerniaka rekombinowana interleukina-2 [7]. W trakcie zaawansowanych badań klinicznych lub rejestracji jest wiele potencjalnych leków opartych na strategii antysens w czerniaku i przewlekłej białaczce limfocytowej, strategii hamowania kinaz tyrozynowych w białaczce szpikowej i w guzach stromalnych przewodu pokarmowego. Kolejnym celem takiego postępowania może być receptor wzrostu naskórka (EGFR). Prawdopodobnie preparat Iressa będzie miał potencjalne zastosowanie w raku płuca i nowotworach przewodu pokarmowego. Coraz częściej nowe leki przeciwnowotworowe nie są cytostatykami a lekami działającymi precyzyjnie na wcześniej zaplanowane cele, które leżą u podstaw rozwoju choroby nowotworowej.

Leczenie skojarzone za pomocą metod biologicznych i cytotoksycznych wzbudza coraz większe zainteresowania. Biochemioterapia daje coraz częściej lepszą reakcje na leczenie. Przykładem może być zastosowanie IL-2, IFN alfa i 5-FU w leczeniu raka nerki. Podobną sytuacje zaobserwowano w leczeniu czerniaka złośliwego, podając DTIC z IFN- alfa i IL-2.

Hormonoterapia nowotworów ma stosunkowo ograniczone zastosowanie. W nielicznych nowotworach leczenie może być przeciwnowotworowe (np. rak piersi). Podawanie hormonów może być w chorobie nowotworowej wykorzystywane w przypadku nadmiernego lub nieprawidłowego ich wydzielania oraz w ramach leczenie wspomagającego.

Głównie jednak hormonoterapia wykorzystywana jest w leczeniu nawrotów i pierwotnie zaawansowanej choroby jako postępowanie łagodzące dolegliwości, wykorzystując efekt przeciwobrzękowy, przeciwzapalny i przeciwbólowy. Działanie hormonów może pobudzać apetyt, hamować wyniszczenie nowotworowe. Generalnie zastosowanie hormonoterapii ogranicza się do leczenia nowotworów posiadających swoiste receptory najczęściej jako leczenie paliatywne. Czas oczekiwania na obiektywną odpowiedź jest dłuższy niż po zastosowaniu cytostatyków. Hormonoterapia głównie znalazła zastosowanie w leczeniu raka piersi i raka gruczołu krokowego.

Efektywność poszczególnych metod leczenia jest różna. Chirurgia jest doskonałą metoda leczenia miejscowego, możemy usunąć guz, przerzuty do węzłów chłonnych i innych narządów. Za pomocą radioterapii możemy niszczyć guz i lepiej oddziaływać na jego obrzeża, w mniejszym stopniu możemy leczyć przerzuty odległe bez dokładnej oceny radykalności takiego postępowania. Natomiast chemioterapia jest metodą leczenia systemowego, w niewielkim stopniu działa na guz, nieco lepiej na jego obrzeża, jednakże najlepiej na niewielkie ogniska przerzutowe szczególnie na mikroprzerzuty. Natomiast głównym celem immunoterapii są niewielkie skupiska komórek nowotworowych.

Przyszłe strategie leczenia nowotworów będą wielokierunkowe. Dzięki poznaniu cech genetycznych nowotworu będzie można precyzyjnie określić wskazania do leczenia chirurgicznego, radioterapii, chemioterapii i leczenia biologicznego. Optymalnie będzie można kojarzyć poszczególne metody, wspomagając leczenie zasadnicze np. hipertermią, przeszczepianiem szpiku lub terapią genową [8,4].

Nowymi kierunkami leczenia, które są w różnym okresie zaawansowania jest chirurgia mini i mikroognisk nowotworu, chemioterapia megadawkami leków cytostatycznych wsparta przeszczepianiem szpiku, wprowadzanie leków działających na określone cele (takie leki są już wprowadzone do leczenia) oraz immunoterapia za pomocą modyfikatorów odpowiedzi biologicznej [9]. W niedalekiej przyszłości dzięki poznaniu genomu ludzkiego i poznaniu aberracji genetycznych w genomach nowotworów złośliwych będzie możliwa diagnostyka i leczenie tych chorób. Dzięki zastosowaniu testów genetycznych będzie można określić skłonność do wystąpienia zespołu zmian nowotworowych. Obecnie rozpoznawanych jest około 20 dziedzicznych zespołów nowotworowych, które występują u około 1% chorych na nowotwory. Za pomocą terapii genowej będziemy oddziaływać i modyfikować ekspresję pojedynczych genów chorego. Zrozumienie genetycznych podstaw choroby nowotworowej pozwoli na korygowanie patologii poprzez wymianę nieprawidłowych genów. Wydaje się, że przyszła dekada będzie należała do rozwoju farmakogenomiki wykorzystywanej do badań nad molekularnymi podstawami chorób ich przebiegiem i leczeniem.

Obecnie nowoczesne leczenie nowotworów polega na użyciu kombinacji poszczególnych metod. Natomiast w niedalekiej przyszłości każdy z kilkuset rodzajów nowotworów będzie wymagał innej strategii, chociaż będzie się ona składała z kombinacji tych samych lub podobnych metod stosowanych precyzyjnie na konkretne cele.

PIŚMIENNICTWO ->
dr hab. n. med. Andrzej Nowicki Zakład Onkologii i Pielęgniarstwa Onkologicznego Wydziału Nauk o Zdrowiu Akademii Medycznej w Bydgoszczy
Bydgoszcz, 14.05.2004



Powrót   Do góry  



proktolog


Onkologia Kriochirurgia Chirurgia Flebologia Proktologia
Bydgoszcz Inowrocław Chojnice Tuchola